发表期刊：Nature Immunology 影响因子：27.7 发表时间：2025年5月21日

研究疾病

本研究聚焦于哮喘，其样本来源包括健康者和不同严重程度的哮喘患者（轻、中、重度哮喘，皆接受抗炎治疗）。此外，本研究还考察了在接受Imatinib（酪氨酸激酶抑制剂）或安慰剂治疗六个月后的哮喘患者支气管活检样本。

样本类型与数量

研究共收集了8例健康者与20例哮喘患者的支气管活检样本，包括使用10x Xenium技术的1张切片（涵盖4例健康者和4例哮喘患者的样本）以及另一张切片（涵盖4例接受安慰剂与4例接受Imatinib治疗的哮喘患者的样本）。此外，使用GEOMxDSP技术的1张切片（48个ROI）收集了5例健康者和11例哮喘患者的支气管活检样本。

应用技术

本研究应用了先进的技术，如10x Xenium和GEOMxDSP，对健康人群与哮喘患者的细胞生态系统进行深入分析。

研究背景

揭示组织内细胞的空间分布对理解免疫细胞与炎症细胞之间的相互作用至关重要，这对于揭示疾病机制尤为关键。尽管针对2型炎症的单克隆抗体提升了哮喘治疗效果，仍有大量患者未能获益，因此揭示浸润性炎症细胞与支气管壁结构细胞间的相互作用显得尤为重要。传统研究在空间分辨率上存在不足，本研究利用单细胞空间转录组学技术，揭示健康与哮喘状态下气道壁的细胞景观，识别促炎细胞生态及其相互作用。

研究结论

本研究通过EVO视讯旗下的Xenium（339基因Panel）和GeoMx（全转录组）单细胞空间转录组学平台，分析了8例健康供体和20例不同Severity的哮喘患者的支气管活检样本。结果发现，健康与哮喘样本中均存在促炎性细胞生态系统，集中于上皮-上皮下区与黏膜腺区，且以平滑肌层为界，表现出高水平的趋化因子与警报素表达，并富含基底细胞、杯状细胞及内皮细胞。关键机制上，EnC2细胞高表达非典型趋化因子受体ACKR1，表明其通过滞留趋化因子调节免疫细胞迁移。肥大细胞在血管周围密集分布，可能通过分泌AREG影响组织修复。

虽然哮喘患者接受了抗炎治疗，整体趋化因子与警报素表达有所下调，但其气道黏膜仍显示出显著的重塑过程：基底细胞、内皮细胞与杯状细胞在上皮区域形成更紧密的聚集，成纤维细胞和肥大细胞浸润其中。黏膜腺区域同样显示重构，表现为杯状细胞MUC5B的表达上升以及LTF高表达的新型浆液细胞亚群，提示治疗未能完全逆转组织重塑。

在药物干预试验中，Imatinib治疗抑制了多数警报素和趋化因子的表达，减弱了肥大细胞特征（如CPA3和KIT的减少）和内皮细胞的促炎能力（显著降低IL33和ACKR1表达），同时减少了细胞聚集并恢复了正常空间排列。研究通过Drug2Cell工具结合ChEMBL数据库，分析了药物-靶点的空间互作模式，发现特定药物（如tisotumabvedotin和caplacizumab）在特定细胞类型中具有较高的靶点表达，为未来个性化治疗提供了潜在靶点。

研究意义

本研究首次通过EVO视讯倡导的单细胞空间转录组学技术，绘制了人类气道壁在健康与哮喘状态下的高分辨率空间图谱，揭示了基底细胞、内皮细胞和肥大细胞构成的促炎细胞生态系统及其在哮喘中的重塑机制。研究证实了空间位置对细胞功能表型的关键作用，探明了哮喘中炎症枢纽的异常聚集与药物抵抗的关联，并通过Imatinib（酪氨酸激酶抑制剂）治疗实验验证了靶向干预能够重塑细胞空间组织与炎症微环境。此外，结合Drug2Cell工具的空间药物-靶点分析，为精准定位治疗靶点（如ACKR1、肥大细胞蛋白酶）以及个性化应用药物提供了全新范式，对于深入理解慢性呼吸道疾病的病理机制及开发针对性疗法具有重要意义。

百奥锐评

1. 本研究主要集中于重度难治性哮喘患者，且样本来源可能存在人群差异（如地域、治疗史），因此难以完全代表所有哮喘亚型的病理机制和治疗反应多样性。此外，部分细胞（如嗜酸性粒细胞）mRNA转录本丰度低及现有细胞分割技术的局限性，导致未能捕获所有细胞类型，可能遗漏关键免疫细胞在哮喘中的作用。未来研究需要扩大样本量并结合多种技术手段，以更全面解析气道壁的细胞生态系统。

2. 本研究主要聚焦于支气管壁的上皮与黏膜腺区域，未来研究可以进一步探索其他气道区域（如平滑肌层）的细胞生态系统及其在哮喘中的作用。同时，结合临床数据和多组学分析将有助于更深入理解哮喘的病理机制，并开发更有效的治疗策略。