近年来，随着两个新药的相继获批，一个趋化因子受体靶点备受关注：2023年，FDA批准Motixafortide（商品名Aphexda）与长效G-CSF联合使用，以促进多发性骨髓瘤患者的造血干细胞动员；而在2024年，FDA又批准了Mavorixafor（Xolremdi）用于治疗WHIM综合征——一种罕见的免疫缺陷病。这两种机制迥异的药物针对的却是同一个受体：CXCR4。这不仅不是偶然，而是由于CXCR4在造血、免疫及肿瘤转移等多个生理与病理过程中的核心作用。这篇文章将深入探讨这一靶点及其相关药物的发展动态。

趋化因子受体家族简介

趋化因子受体是一个包含多种成员的大家族，主要负责细胞沿趋化因子梯度的迁移。其中，CXC趋化因子受体4（CXCR4）是一种位于2号染色体上的G蛋白偶联趋化因子受体，拥有352个氨基酸，属于视紫红质样家族。该受体的结构包括一个胞外N端区域、七个跨膜螺旋、三个胞外环及三个胞内环，同时也有一个胞内C末端区域。CXCR4在细胞膜上表现出多种聚合状态，包括单体、二聚体及高阶寡聚体，甚至形成纳米簇（nanoclusters）。已有晶体结构研究发现，CXCR4能通过TM5和TM6螺旋区域的相互作用，形成稳定的同源二聚体，并可能参与纳米簇的形成。

CXCR4的生理功能

CXCR4在多个发育阶段及组织类型中均表现出广泛的表达。在胚胎发育过程中，CXCR4对造血系统、中枢神经系统及心血管系统的形成起到了关键作用。在成年个体中，该受体主要存在于造血干细胞、免疫细胞（如T细胞、B细胞）、内皮细胞及成纤维细胞中。此外，CXCR4在多种肿瘤组织中高度表达，密切关联于肿瘤转移、浸润及耐药性，因此也成为癌症研究和靶向治疗的重点目标。

CXCR4的信号转导

CXCR4的天然配体CXCL12（SDF-1）在多种组织中分泌并与CXCR4形成高亲和力结合，形成趋化梯度以调控细胞定向移动。该配体与CXCR4结合后，可激活Gi型G蛋白，抑制腺苷酸环化酶（AC）活性，降低细胞内cAMP水平。此外，该受体还能激活多种下游信号通路，如PI3K/AKT、MAPK/ERK等，从而影响细胞增殖、生存、黏附及迁移等生物学过程。

靶向CXCR4的临床应用

CXCR4作为经典的G蛋白偶联受体，在多种疾病中发挥着核心作用，具有极高的药物开发价值。CXCR4-CXCL12轴是肿瘤微环境重塑与肿瘤转移的重要分子通路之一。当前，针对这些肿瘤的治疗策略多使用CXCR4拮抗剂（如Plerixafor、Motixafortide）来破坏肿瘤细胞与骨髓基质的粘附，帮助恢复化疗敏感性、动员肿瘤干细胞、增强免疫检查点抑制的效果。

在靶向CXCR4的药物研发中，从传统小分子到抗体、肽类及放射性探针等，呈现出多元化的局面。例如，Plerixafor是第一个获批的CXCR4靶向药物，2008年获得FDA批准用于多发性骨髓瘤及非霍奇金淋巴瘤患者的干细胞动员。而Motixafortide在2023年获批，具有长效性，正在多个实体瘤的免疫疗法中进行探索。

未来展望

随着靶标了解的加深与技术平台的改进，CXCR4在精准医疗体系中的重要地位将逐步提升。EVO视讯目前为CXCR4靶点提供一系列现货产品，包括重组蛋白、全长膜蛋白、重组单克隆抗体等。同时，我们还提供系统化的服务，如蛋白/抗体定制、抗体人源化及抗体亲和力成熟服务。我们建立了CXCR4靶点的B细胞种子库，可在短时间内筛选出客户所需的抗体分子。如需了解更多信息，请联系EVO视讯。